Vizsgálatok

Cím: 6725 Szeged, Semmelweis u. 8.

Elérhetőség: 62/544-000

Honlap: www.klinikaikozpont.u-szeged.hu

Cím: 1082 Budapest, Üllői út 78/b

Elérhetőség: +36 1 459 1483

Honlap: https://semmelweis.hu/genomikai-medicina/

Beavatkozással járó vizsgálat.

Ez a branaplam felnőtt HD-s betegek körében végzett első vizsgálata. A vizsgálat célja tanulmányozni a különböző dózistartományokat, ezáltal kiválasztani azt a biztonságos és tolerálható dózist, ami csökkenti a liquor cerebrospinalis (CSF, liquor) mutáns huntingtin fehérje (mHTT) szintjét olyan mértékűre, ami várhatóan hosszú időintervallumban eredményez hatásosságot. A klinikai tünetek progressziójának lassulása, illetve a neurodegeneráció biomarkerek szintjeinek csökkenése nagy mintaméretet és hosszú kezelési időtartamot követel meg, így az mHTT mennyiségének csökkenését - ami megfelel a branaplam várt hatásmechanizmusának - releváns biomarkernek tartják a target engagement (cél-kapcsolódás mértéke) és az elmélet igazolása szempontjából, ennek megfelelően iránymutatásként szolgál a későbbi, igazoló jellegű vizsgálatokban az alkalmazott dózis megválasztásához.
A vizsgálati résztvevők véletlenszerűen kerülnek besorolásra a kezelési karok valamelyikébe az alap szakaszban, és ha minden randomizált résztvevőnél megtörtént a 17. heti vizit, akkor egy időközi elemzést végeznek az OLE-hez alkalmazott megfelelő dózis(ok) meghatározása céljából. Az OLE dózisával kapcsolatos döntést az alapján hozzák meg, hogy mennyire csökken az mHTT szintje a CSF-ben a dózistartomány-kereső időszak végén, továbbá az alap szakasz során gyűjtött biztonságossági, tolerálhatósági és egyéb biomarker adatok figyelembevételével. Ezt követően minden beteg belép az OLE-be, hozzájuk rendelik az új dózist és folytatják az értékelésüket a biztonságosság és hatásosság vonatkozásában nagyjából további egy évig.
A HD klinikai és biomarker mérőszámait szintén értékelni fogják ebben a vizsgálatban. Ebbe beletartoznak a volumetrikus agyi mágnesesrezonanciás képalkotó vizsgálat (MRI), a CSF és vér biomarkerek, a HD értékelő skálák és klinikai értékelések.

A vizsgálatba való bevonásra alkalmasnak minősülő résztvevőknek az összes alábbi kritériumnak meg kell felelniük:
1. Az aláírt beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatban való részvétel előtt be kell szerezni.
2. Képesnek kell lenniük a tájékoztatást követően a beleegyezésüket adni (a vizsgálóorvos megítélése szerint)
3. A szűrés időpontjában klinikailag már diagnosztizált 1. vagy 2. stádiumú Huntington-kór, amelynek diagnosztikai konfidencia szintje (DCL) = 4 és a Huntington-kór egyesített értékelőskálák (Unified Huntington’s Disease Rating Scale, UHDRS) teljes funkcionális kapacitás (TFC) >8.
4. Genetikailag igazolt Huntington-kór, ≥40 citozin-adenin-guanin (CAG) ismétlődésszámmal a huntingtin génben.
Korábbi dokumentációval nem rendelkező résztvevők esetében mintát kell küldeni a központi laboratóriumba és igazolni kell a CAG ismétlődési hosszt ezen résztvevők vonatkozásában, még a randomizálás előtt.
A CAG ismétlődési hossz vonatkozásában korábbi dokumentációval rendelkező résztvevők esetében elfogadható ezen korábbi adatok használata a randomizálásban való részvételhez. Ezen résztvevőknek szintén mintát kell küldeni a vizsgálat központi laboratóriumában végzendő CAG ismétlődésszám vizsgálatára.
5. A betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 25 és legfeljebb 75 éves férfi vagy nő résztvevők.

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevők nem alkalmasak a jelen vizsgálatba történő bevonásra:
1. Más vizsgálati készítmény alkalmazása a jelen vizsgálati készítmény első adagjának 5 felezési idején vagy 30 napon belül, amelyik a hosszabb.
2. Korábbi részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amiben a huntingtin fehérje szintjének csökkenésére irányuló terápiát kutattak (kivéve, ha a résztvevő kizárólag placebót kapott)
3. Bármely vizsgálati készítmények vagy azok bármely összetevőjével vagy hasonló kémiai osztályba tartozó gyógyszerrel szemben tanúsított túlérzékenység a kórtörténetben.
4. A vizsgálati terv által tiltott gyógyszereket szedő résztvevők.
5. A kórtörténetben szereplő bármilyen ágyéki gerincműtét vagy állapot, ami zavarná a vizsgálati tervben meghatározott értékelések kivitelezését (pl. a kórtörténetben szereplő agyi vagy gerincvelői sérülés, ami zavarná a lumbal punctiót (LP) vagy a CSF keringését, beültetett cerebrospinális sönt, olyan állapotok, amik lehetetlenné teszik az MR vizsgálat végzését, porckorongsérv, stb.)
6. A kórtörténetében bármely szervrendszert érintő rosszindulatú betegség (kivéve, ha a bőr lokális bazálsejtes rákjáról vagy in situ méhnyakrákról van szó), akár kezelték, akár nem; függetlenül attól, hogy utal-e bármi újbóli lokális kiújulásra vagy áttétek jelenlétére.
7. A résztvevőnek egyéb súlyos, akut vagy krónikus betegsége van, többek között instabil pszichiátriai kórállapotok, vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgálóorvos megítélése szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálat eredményeinek értékelését.
8. A Columbia öngyilkosság súlyossági osztályozó skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok szakaszában található 4-es vagy 5-ös tételre adott „igen” válasz, ha ezen gondolatok a szűrő vizitet megelőző 6 hónapban jelentkeztek, vagy az öngyilkossággal kapcsolatos viselkedés szakaszában található bármely tételre adott „igen” válasz, kivéve a „Nem öngyilkossági jellegű, önbántalmazással kapcsolatos viselkedést” (ez a tétel az öngyilkossággal kapcsolatos viselkedés szakaszban is szerepel), ha ez a viselkedés az elmúlt 2 évben történt.
9. Terhes vagy szoptató nők. A fogamzóképes nők nem eshetnek teherbe a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati készítmény alkalmazásának leállítását követően 7 hónapon keresztül.
10. Azon szexuálisan aktív férfiak, akik a vizsgálati gyógyszer alkalmazása során, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagjának alkalmazását követően 120 napig (4 hónapig) nem hajlandók óvszert használni a szexuális együttlét alkalmával. Az óvszer alkalmazása minden szexuálisan aktív férfi résztvevő számára kötelező, még akkor is, ha vasectomia révén sebészi sterilizáláson estek át, ezzel megakadályozva, hogy gyermeket nemzzenek, ILLETVE, hogy az ondóba került vizsgálati készítményt a női partnerükbe juttassák.
A vasectomisált férfiaknak is kötelező az óvszerhasználat, férfi partnerrel történő szexuális együttlét alkalmával is.
A branaplam testnedvekkel történő expozíciója nem ismert. Mivel a branaplam genotoxikus, a szexuális partnereket figyelmeztetni kell, hogy a vizsgálati készítménynek való kitettség elkerülése érdekében kerüljék a résztvevők ondójával való közvetlen érintkezést.
11. Fogamzóképes nők, ami a meghatározás szerint az összes olyan heteroszexuálisan aktív nőt jelenti, aki élettanilag képes teherbe esni, hacsak nem alkalmaznak egy nagyon hatékony fogamzásgátló módszert a vizsgálati készítmény alkalmazása idején és a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyása után további 7 hónapig. Azokat az eljárásokat nevezzük kiemelten hatékony fogamzásgátló módszereknek, melyek alkalmazása mellett kevesebb, mint 1% annak az esélye, hogy nem tervezett terhesség következik be egy év alatt.
Egy nagyon hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásán túlmenően, a női résztvevők minden férfipartnerénél óvszer használata szükséges, így megelőzve a gyermeknemzést ÉS a partner vizsgálati készítménnyel kapcsolatos expozícióját a hüvelyváladékon keresztül, a vizsgálati kezelés utolsó adagjának alkalmazását követően legalább 7 hónapig.
Teljes önmegtartóztatás, időszakos önmegtartóztatás (pl. naptár módszer, ovulációs, hőmérős, ovuláció utáni módszerek) és a megszakított közösülés NEM elfogadható fogamzásgátló módszerek a heteroszexuálisan aktív résztvevők esetében.
A szájon át szedett fogamzásgátlók nem alkalmazandók, mivel hatásosságuk potenciálisan csökken a branaplammal kapcsolatos gyógyszerinterakció miatt.
A nagyon hatékony fogamzásgátló módszerek közé tartozik:
• Női sterilizálás (kétoldali műtéti petefészek-eltávolításon átesettek méheltávolítással vagy anélkül) teljes méheltávolítás vagy kétoldali petevezeték-elkötés legalább hat héttel a vizsgálati készítmény első alkalmazása előtt. Ha a petefészek-eltávolítás önmagában történt, akkor az csak abban az esetben számít megfelelő fogamzásgátlásnak, ha az illető női termékenységi állapotot hormonszintmérés típusú utánkövetéssel igazolták.
• Férfi meddővé tétel (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban résztvevő női alanyoknak a vasectomián átesett férfi lehet az egyetlen szexuális partnere.
• Olyan méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS) alkalmazása, amelyik MR kompatibilis.
• Abban az esetben, ha a helyi szabályozás eltér a fogamzásgátló módszerek fenti felsorolásától, akkor a helyi jogszabályok vonatkoznak erre az esetre is, így ezeket is leírják a betegtájékoztatóban és beleegyező nyilatkozatban.
Azok a nők tekintendők a menopauzán átesetteknek, akiknél 12 hónapja természetes módon (spontán) alakult ki az amenorrhea, és ezt megfelelő klinikai profil kíséri (pl. megfelelő életkor, vasomotor tünetek a kórtörténetben). Azon nők számítanak nem fogamzóképesnek, akik menopauzán átesettek, korábban kétoldali petefészekeltávolítás történt náluk (méheltávolítással együtt vagy anélkül), teljes méheltávolításon vagy kétoldali petevezeték-elkötésen estek át a szűrés előtt legalább hat héttel. Önmagában oophorectomián átesett betegek csak akkor tarthatók nem fogamzóképesnek, ha ezt a reprodukciós státuszt a kontroll hormonvizsgálatok megerősítették.
A branaplam expozíció a testnedvekben nem ismert. Mivel a branaplam genotoxikus, a szexuális partnereknek azt javasolják, hogy kerüljék a közvetlen kapcsolatot a résztvevők hüvelyváladékával, így megelőzve a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos expozíciót.
12. Kórtörténetben szereplő:
• Génterápia vagy sejttranszplantáció vagy bármilyen más, kísérleti agyműtét
• Hepatitis B vagy hepatitis C vagy az aktív vírusos hepatitis szerológiai bizonyítéka (HBsAg és HCVab teszt)
• Immunhiányos betegségek, ideértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) kapcsolatos pozitív teszteredményt
• Aktuálisan fennálló bizonyíték a szűrést megelőző 12 hónapban történő gyógyszer- és alkoholabúzusra, ami az Elmebetegségek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 5. átdolgozott kiadásában szereplő (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Text revision (DSM-V)) szerrel való visszaélésre vonatkozó kritériumokon alapuló meghatározás szerint került megállapításra. Korábban szerrel visszaélők esetében laboratóriumi vizsgálatokkal kell igazolni az absztinenciát (drogteszt és/vagy szénhidrátdeficiens transzferrin (CDT) szint a vérben.)
• A tetrahidrokannabinoidot (THC)/ kannabinoidot tartalmazó szerek használata a helyi jogszabályoknak és/vagy helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően engedélyezett, ha a vizsgálóorvos megítélése szerint ez nem képvisel semmilyen kizárási feltételt, nem felel meg visszaélésnek és nem befolyásolja a kognitív funkciókat, továbbá, azzal a feltétellel, hogy aktuális stabil adagolási rendet alkalmaznak a randomizálást megelőzően legalább 12 hétig. Megjegyzés: Ha a vizsgálat során kezdik meg, akkor az alkalmazást fel kell függeszteni minden kognitív és/vagy motoros funkciókat értékelő teszt végzése előtt 72 órával.
13. Bármilyen sebészi vagy belgyógyászati kórállapot, ami a résztvevőt kockázatnak teszi ki a vizsgálatban való részvétele esetén. A vizsgálóorvosnak úgy kell ezt meghatároznia, hogy a szűrő vizit során megfontolja a résztvevő kórtörténetét és/vagy klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékait az alábbiak bármelyike vonatkozásában:
• instabil, krónikus gyomor-bél rendszeri betegség, mint például a kórtörténetben szereplő Crohn-betegség, colitis ulcerosa, rosszul kontrollált irritábilis bél szindróma (IBS) vagy hasonló, krónikus gyomor-bél rendszeri betegségek
• a HD-n kívül más neurológiai vagy neuromuszkuláris betegség
• a kórtörténetben szereplő perifériás neuropathia.
• azon résztvevők, akiknél diabetes mellitust diagnosztizáltak, vagy akiknél nem diagnosztizáltak diabetest, de a gilkált hemoglobinszint (HbA1c ) > 6,5%.
• a lipáz, az összbilirubin, illetve az amiláz szintje nem haladhatja meg a normáltartomány felső határértékének (ULN) 1,5-szeresét.
• rendellenes májfunkciós tesztekkel igazolt májbetegség vagy májkárosodás
• az alábbi, szérumból mért paraméterek egyike sem haladhatja meg a normáltartomány felső határértékének (ULN) 2,0-szeresét: alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT), aszpartát-aminotranszferáz (ASAT, GOT), gamma-glutamil-transzferáz (GGT) és alkalikus foszfatáz.
• ha az ALAT, ASAT, GGT, alkalikus foszfatáz vagy szérum bilirubin közül egynél több paraméter haladja meg a normáltartomány felső határértékét, akkor a résztvevő kizárásra kerül a vizsgálatból.
• a kórtörténetben szereplő vesekárosodás / vesebetegség vagy aktuálisan meglévő, súlyosan csökkent vesefunkció, amit a kreatinin vagy a vér urea nitrogén (BUN) és / vagy urea szintjének normáltartomány felső értékét meghaladó emelkedése vagy az étrend módosítása vesebetegségben (MDRD) képlet szerinti glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) <30 (ml/min/1.73 m²) érték alá csökkenése jelez, az utóbbi esetben megengedett, hogy az életkorhoz társuló csökkenés az enyhétől a középsúlyos tartományban legyen vagy >3+-os proteinuria / hematuria álljon fent az egyszer megismételt vizeletvizsgálat alapján.
• húgyúti elzáródásra utaló bizonyíték vagy vizeletürítési zavar a szűrés alkalmával.
• hereatrófia diagnózisa
• primer petefészek-elégtelenség diagnózisa
• a helyi szemész által végzett szemészeti vizsgálat során klinikailag jelentős retina-rendellenesség
• olyan aktív fertőzés, ami szisztémás vírusellenes vagy antimikrobiális terápiát igényel és amit nem fognak befejezni legalább 3 nappal a vizsgálati készítmény első adagjának alkalmazása előtt (1. nap)
• bármilyen tárgy és/vagy implantátum jelenléte a szervezetben, ami MR vizsgálat esetén ellenjavallt, úgymint szívritmusszabályozó (pacemaker) és egyes IUD-k.
14. Kardiovaszkuláris kizárási kritériumok:
• a kórtörténetben szerepelő vagy aktuálisan fennálló olyan elektrokardiogram (EKG) rendellenességek diagnózisa, amelyek jelentős kockázatot vagy biztonságossági aggályt jelentenek a vizsgálati résztvevők számára, úgymint: a kórtörténetben szereplő myocardialis infarctus, angina pectoris, szívelégtelenség vagy koszorúér áthidaló műtét (arteria coronaria bypass graft, ACBG). A szűréskor végzett szívultrahangos vizsgálaton (ECHO) észlelt rendellenességek, a vizsgálóorvos megítélése szerint, többek között, de nem kizárólag, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%,
• a troponin vagy NTproBNPO értékek a normál tartományon kívül vannak a szűréskor vagy a kiinduláskor
• a kórtörténetben szerepelő vagy egyidejűleg fennálló, klinikailag jelentős szívritmuszavar (pl. tartós kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció, stb.), komplett bal Tawara-szár blokk, magas fokú AV blokk (pl. bifasciculáris blokk, Mobitz II-es típusú AV blokk és harmadfokú AV blokk).
• a kórtörténetben szereplő familiáris hosszú QT szindróma vagy a családi kórtörténetben szereplő Torsades de Pointes (TdP) kockázatai, ideértve a nem korrigált hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát, a kórtörténetben szereplő, klinikailag jelentős / tüneteket mutató bradycardia vagy a családi kórtörténetben szereplő idiopathiás hirtelen halál.
• a nyugalmi Fridericia szerint korrigált QT-intervallum (QTcF) ≥450 msec (férfi) vagy ≥460 msec (nő) a kezelés előtt (szűréskor vagy a kiinduláskor) (három EKG átlagaként kiszámítva), vagy a QTcF idő nem határozható meg
• a QT időt ismerten megnyújtó vagy a Torsades de Pointes ismert kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, hacsak azok nem hagyhatók el véglegesen a vizsgálat idejére
• nem kontrollált hypertonia (3 szisztolés vérnyomásmérés [SBP] átlaga) a szűréskor > 140 Hgmm vagy az átlagos diasztolés vérnyomás (DBP) > 90 Hgmm.
15. a vizsgálóhelyi orvos megítélése szerint bármilyen klinikailag jelentős hematológiai rendellenesség, a szűréskor és/vagy laboratóriumi bizonyíték az alábbiak bármelyikére:
• A Nemzetközi normalizált arány (INR), PI vagy APTI, ami nem esik a normáltartományba
• Anémia vagy hemoglobin <110 g/l (nő) vagy <120 g/l (férfi)
• Thrombocytopenia vagy vérlemezkeszám < 100 x 109/l
• Vérlemezkeszám >500x109/l
• Fehérvérsejtszám <1,5 x 109/l
• Leukopenia vagy fehérvérsejtszám <3,0 x 109/l"